แม่โขง ถือกำเนิดขึ้นในปี พ.ศ. 2484 ในช่วงพัฒนาอุตสาหกรรมสุรา โดยกรมสรรพสามิตผู้รับผิดชอบโรงงานสุราบางยี่ขันในสมัยนั้น นอกเหนือจากสุราแม่โขง ที่เป็นที่นิยมอย่างแพร่หลายแล้ว ยังมีการริเริ่มผลิตสุราปรุงพิเศษชนิดอื่นออกมาจำหน่ายในช่วงระยะเดียวกันนี้ด้วย เพื่อให้นักดื่มไทยได้ดื่มแทนวิสกี้จากต่างประเทศซึ่งช่วยประหยัด และสงวนเงินตราต่างประเทศได้อย่างมาก สุราปรุงพิเศษ 2 ยี่ห้อที่ผลิตออกมาในครั้งนั้นคือ สุรา ว.ก. (เรียกแทนวิสกี้) และ สุรา บ.ด. (เรียกแทนบรั่นดี) ต่อมาโรงงานสุราบางยี่ขันได้ถูกโอนไปสังกัดกรมโรงงานอุตสาหกรรม กระทรวงอุตสาหกรรม สุราแม่โขงภายใต้การดูแลของกระทรวงอุตสาหกรรม มีพัฒนาการไปในทุกด้าน ทั้งรูปแบบและรสชาติ จนครองใจนักดื่มชาวไทยในขณะนั้นได้อย่างสมบูรณ์
ในปี พ.ศ. 2502 รัฐบาลมีนโยบายให้เอกชนเช่าสัมปทานการผลิต และจำหน่ายสุราที่ผลิตจากโรงงานสุราบางยี่ขัน และโรงงานสุราอื่นๆ ของรัฐบาลครั้งละ 10 ปี ในระหว่างนั้นความนิยมสุราแม่โขงได้เพิ่มมากขึ้น รัฐจึงให้สัมปทานใหม่ (พ.ศ.2522-2542) แก่ผู้ประกอบการรายใหม่ และให้สร้างโรงงานสุราใหม่อีกโรงงานหนึ่งที่จังหวัดปทุมธานีเมื่อ พ.ศ.2525 ส่วนกรมสรรพสามิต กระทรวงการคลัง ซึ่งมีโรงงานสุรา 32 แห่งทั่วประเทศ ได้ทำการปรับปรุงอุตสาหกรรมสุราในสังกัดของตนเอง โดยยกเลิกโรงงานเหล่านั้นทั้งหมดซึ่งมีสภาพเก่าและอยู่ในชุมชน จึงยุบโรงงานสุราดังกล่าว โดยให้เปิดประมูลสัมปทาน และสร้างโรงงานใหม่เพื่อผลิตและจำหน่ายสุราจำนวน 12 โรงงาน ใน 12 เขตพื้นที่
